Gripe y virus gripal • Tratamiento


Tratamiento antiviral

Amantadina

La amantadina es un fármaco más conocido a nivel popular por su uso en pacientes con Parkinson que por su utilidad antiviral. Es una aminatricíclica hidrosoluble, comercializada en España en forma de cápsulas de 100 mg para su administración oral, bajo los nombres comerciales de Amantadina Juventus®, y Amantadina Llorente®.

El mecanismo de la acción antiviral de la amantadina parece residir en la inhibición de la proteína M2 viral, que facilita la entrada del virus en la célula huésped a través de unos canales e inhibiendo la descapsidación del virus una vez que ha penetrado en la célula huésped (21).

La amantadina es útil en la profilaxis y tratamiento de la gripe en epidemias producidas por el virus Influenza A, pero no es eficaz en las infecciones por virus influenza B (pues carecen de proteína M2).

La efectividad de la prevención de la gripe por el virus A se estima en más de un 50%, desapareciendo su efecto protector a las 48 h de suspender el tratamiento. Ha de administrarse desde el inicio de la epidemia, durante 6 semanas. En sujetos sanos adultos, la dosis usual de amantadina es de 100 mg cada 12 horas. En ancianos y pacientes con insuficiencia renal, la dosis recomendada es de 100 mg/24 h (22).

Sin embargo, incluso esta dosis reducida se ha asociado con una presentación notable de efectos secundarios (hasta en un 22%- 47%) y abandono del tratamiento (7%-37%). En niños, la dosis es de 2´2- 2´4 mg/Kg/12 h. Puede administrarse de forma simultánea a la vacunación antigripal durante aproximadamente 3 semanas, periodo en el que se alcanza una respuesta inmune protectora con la vacuna.

En pacientes con infección viral, el tratamiento con amantadina disminuye los síntomas y signos de la gripe, acortando la duración de la sintomatología (23). La amantadina ejerce un efecto terapéutico cuando se administra en las 24- 48 horas tras el inicio de los síntomas, y debe mantenerse durante aproximadamente 5 días. También disminuye el número de virus eliminados, pudiendo contribuir a disminuir el contagio. Se desconoce la eficacia en la reducción de las complicaciones o infecciones severas (neumonía viral) por el virus Influenza A.

La amantadina presenta una buena absorción oral. Su pico plasmático oscila entre 0´18 y 0´32 pg/ml, alcanzándolo dentro de las 2- 8 horas posteriores a la administración de una dosis de 100 mg. Se une a las proteínas plasmáticas en un 67%. No se metaboliza y se excreta sin modificar en la orina, presentando con una vida media de 12-18 horas. La amantadina se puede acumular rápidamente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes ancianos con función renal disminuida, por lo que en estos casos es necesario un ajuste de dosis.

No se recomienda su uso en embarazadas ni en lactantes.

El principal problema de la amantadina es que produce con frecuencia efectos secundarios, muchos de los cuales se relacionan con su acción anticolinérgica. Sin embargo, hay que tener en cuenta que gran parte de la información sobre el perfil de seguridad de este fármaco procede de la experiencia acumulada con su uso en la enfermedad de Parkinson, donde suele utilizarse a dosis superiores que en la gripe.

Manifestaciones neurológicas
Produce insomnio en un 5%-10% de los pacientes tratados, cefalea, dificultad de concentración, vértigo y nerviosismo.
Puede dar lugar a desorientación, alucinaciones y convulsiones. El principal riesgo tendría lugar en pacientes con antecedentes de epilepsia, en los que se ha observado una mayor incidencia de convulsiones, aun cuando la terapia anticonvulsiva se mantenga.

Alteraciones hidroelectrolíticas.
Puede observarse hiponatremia. En pacientes con insuficiencia renal se han llegado a desencadenar casos de coma.

Alteraciones digestivas.
Produce náuseas, anorexia, sequedad de boca y estreñimiento en un 1%- 5% de los pacientes tratados, y vómitos en un porcentaje menor (0´1%-1%).

Sistema cardiovascular.
Edema periférico, livedo reticularis e hipotensión pueden tener lugar en un 1%- 5% de los pacientes. Se han observado episodios de insuficiencia cardiaca, angina y disnea.

Alteraciones oculares.
Se han detectado casos de alteraciones corneales, queratitis superficial y visión borrosa.

Un problema que se presenta con cierta frecuencia (hasta en un 30%) y rapidez (2- 5 días) es el desarrollo de resistencia cruzada de los virus gripales tanto a rimantadina como a amantadina. Se han descrito casos de resistencia viral en aislados de virus influenza procedentes de seres humanos tratados con dichos fármacos. La resistencia se produce en ambos casos por un mismo mecanismo, relacionado con cambios en los aminoácidos de la proteína M2 (24).

Rimantadina

La rimantadina es un fármaco próximo estructuralmente a la amantadina, con las mismas acciones e indicaciones que la amantadina (25). En España no se encuentra comercializada.

La rimantidina alcanza su pico plasmático (de 45- 138 ng/ml) aproximadamente a las 6 horas de la toma. Se une a las proteínas plasmáticas en un 40%. Parece tener el mismo grado de eficacia que la amantadina en la profilaxis y tratamiento de la infección por virus influenza A. Sin embargo, los efectos secundarios son menos frecuentes, fundamentalmente de tipo gastrointestinal (nausea, vómitos, anorexia) y neurológico (insomnio, cefalea, nerviosismo).

La rimantadina es metabolizada en el hígado y tan sólo un 15% del fármaco ingerido se excreta por la orina, por lo que no necesita ajuste de dosis hasta que el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min. En caso de insuficiencia renal, la rimantidina se acumula de una forma más lenta que la amantadina.

Ribavirina

La ribavirina es un fármaco nucleósido triazólico derivado de la guanosina, con una acción antivírica de amplio espectro. Interfiere en la replicación viral y hasta ahora se ha utilizado básicamente por la vía oral en el tratamiento de la hepatitis por VHC y mínimamente por vía inhalada en el tratamiento de la neumonía por virus respiratorio sincitial y en la gripe. Se encuentra comercializado en España con el nombre de Virazid®, y se presenta en viales de 6 gramos para aerosolterapia oral. Para su administración se requiere un dispositivo de aerosolterapia específico, y su aplicación se realiza en sesiones de 8-12 horas, motivo por el cual la utilidad de dicho fármaco para el tratamiento de la gripe a nivel comunitario es escasa. Los estudios realizados muestran que los beneficios clínicos que provee a altas dosis en el tratamiento de influenza A y B son modestos, pero su utilidad clínica no está del todo establecida (26).

En resumen, se podría afirmar que los fármacos antivirales tradicionales presentan como principales inconvenientes su inactividad frente al virus Influenza B, los frecuentes efectos secundarios que se observan con su administración, la posibilidad de inducir la aparición de resistencias virales y la necesidad de ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal.

Inhibidores de la neuraminidasa

Los fármacos inhibidores de la neuraminidasa son activos frente a los virus Influenza A y B. Actúan inhibiendo la neuraminidasa viral, enzima que rompe el enlace de ácido siálico que mantiene unidos los virus gripales a la célula huésped del epitelio respiratorio, favoreciendo así la liberación de viriones y su diseminación a otras células epiteliales de las vías respiratorias (27).

La caracterización cristalográfica (28) de la neuraminidasa permitió identificar el sitio activo de la enzima. Además, se demostró que el sitio activo de la neuraminidasa no sufre mutaciones, manteniéndose inalterado en todas las cepas conocidas de los virus Influenza A y B ("hiperconservado"). Con esta información en la mano, y utilizando un modelo asistido por ordenador, se sintetizaron los primeros análogos del ácido siálico, que se unen a la neuraminidasa en el sitio activo inhibiendo su acción. El primero de ellos fue el DANA, que actuaba no sólo sobre la neuraminidasa viral, sino también inhibía neuraminidasas bacterianas y de mamíferos. Al incorporar a la molécula de DANA un doble enlace y un radical, se obtuvo la molécula del zanamivir (4-guanidino- Neu5Ac2en), que actúa de forma específica sólo frente a neuraminidasa del virus Influenza.

Zanamivir

Es un inhibidor de la neuraminidasa comercializado en España con el nombre de Relenza®. Se haya aprobado para el tratamiento de la gripe en mayores de 12 años. El zanamivir ha demostrado ser un inhibidor potente y de acción selectiva sobre la neuraminidasa viral. En experimentos en ratones, el zanamivir administrado de forma intranasal se mostró 100 veces más potente en la reducción de replicación viral que la amantadina y 1.000 veces más activo que la rivabirina y redujo los casos de muerte y de consolidación pulmonar (29).

El zanamivir ejerce su acción a nivel extracelular. Se administra de forma inhalada, en forma de polvo seco, depositándose a nivel de las vías respiratorias, que es el lugar donde el virus se replica activamente.

En los ensayos clínicos ha demostrado ser eficaz en el tratamiento y profilaxis frente a la gripe (30-35). En los grupos de alto riesgo, los datos obtenidos parecen indicar un efecto aún más beneficioso que en la población adulta sana, disminuyendo el número de complicaciones y la necesidad subsecuente de tratamiento antibiótico.

Entre las principales ventajas del zanamivir están:

Oseltamivir

Los estudios realizados con oseltamivir (cuyo nombre comercial es Tamiflú®,) avalan su eficacia clínica. El oseltamivir se administra por vía oral, llegando en mayor cantidad a las vías sistémicas que el zanamivir, lo que puede condicionar la aparición de efectos secundarios, sobre todo a nivel gastrointestinal, descrita en varios estudios, y una mayor posibilidad de desarrollar resistencias (38-40).

Otras perspectivas

Se han descrito otros agentes antivirales con acción sobre la hemaglutinina, el anclaje viral, la proteína M2, inactivación de endosomas, transcripción de ARN, ensamblaje viral, etc., muchos de los cuales comparten actividad frente a virus Influenza A y B in vitro. Algunos de ellos son candidatos potenciales para futuras investigaciones.

Varios inhibidores de proteasa han demostrado reducir la replicación viral in vitro actuando sobre el clivaje viral mediado por la hemaglutinina. Entre ellos, destaca la apoproteína, que, administrada en aerosol, disminuye los síntomas en la infección gripal, el PM- 523, que inhibe la penetración del virus en la célula huésped, etc. También se están llevando a cabo estudios experimentales con flavonoides.

Otra posible diana en vías de investigación para la elaboración de nuevos fármacos antivirales es la transcriptasa viral, que, al igual que la neuraminidasa, permanece altamente conservada en los virus Influenza A y B (41, 42).

Fecha de actualización: 14-10-02